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宋保亮课题组《自然》发文揭示胆固醇合成调控新机制
时间:2020-11-12 10:41:47 阅读量:

  

  2020年11月11日,long8手机网页版宋保亮课题组在国际顶级期刊《Nature》发表了题为“Feeding induces cholesterol biosynthesis via the mTORC1-USP20-HMGCR axis”(进食通过mTORC1-USP20-HMGCR信号通路诱导胆固醇合成)的研究论文,揭示了进食诱导胆固醇合成增加的调控机制。

  胆固醇是细胞膜的关键组成成分,但浓度过高导致心脑血管疾病。人体可以从肉、蛋等食物中摄取胆固醇,然而在以碳水化合物为主要食物的情况下,胆固醇主要依赖自身合成。胆固醇合成需要消耗很多营养与能量,因此经过长期进化,哺乳动物只在进食后才明显上调胆固醇合成,而在饥饿状态下则抑制合成,这其中的调控机制一直不清楚。

  宋保亮课题组研究发现,胆固醇合成途径中的限速酶--羟甲基戊二酰辅酶A还原酶(HMGCR)在进食后显著上调。他们利用巧妙设计的体外生化实验结合表达筛选和动物模型,证明进食后升高的葡萄糖和胰岛素导致USP20蛋白磷酸化修饰,后者稳定HMGCR,促使机体将吸收的营养物质转变为胆固醇,供生命活动所必需。


图示:进食后胰岛素和葡萄糖通过mTORC1-USP20-HMGCR通路上调胆固醇合成

  

  随后研究人员发现,抑制USP20活性,可以显著降低胆固醇、甘油三酯水平,减轻体重、降低体脂及提高胰岛素敏感性;抑制USP20后还引起琥珀酸增多,增加产热。这些代谢指标的改善均有助于治疗高脂血症、肥胖、脂肪肝和糖尿病等代谢性疾病。这些研究不仅揭示哺乳动物营养状态感受的机制,而且证明USP20可以作为新的降脂药物研发靶点。

  long8手机网页版芦小艺博士生、史熊杰副教授、胡傲博士生和王菊琼博士生为本文共同第一作者,宋保亮教授为该论文通讯作者。武大long8国际手机版丁一博士生、蒋威博士、孙铭博士生、赵晓璐副教授、罗婕副教授和上海科技大学戚炜教授为本文共同作者。该项研究得到了国家自然科学基金委“糖脂代谢的时空网络调控重大研究计划”、国家科技部和腾讯基金首届“科学探索奖”的资助。



宋保亮课题组成员合影


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